Справочник » ЛЕФЛУНОМИД

ЛЕФЛУНОМИД

Международное непатентованное название. Лефлуномид

Основные синонимы. Арава.

Фармакотерапевтическая группа. Анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры (Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты.  Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств. Уровень убедительности доказательств А. Клиническая эффективность и способность замедлять рентгенологическое прогрессирование монотерапии лефлуномидом при активном ревматоидном артрите доказана в многочисленных сравнительных клинических, в т.ч. рандомизированных исследованиях. В Кокрановском систематическом обзоре подтверждено, что лефлуномид при ревматоидном артрите улучшает все клинические исходы и замедляет рентгенологическое прогрессирование по сравнению с плацебо при сроках наблюдения 6 и 12 месяцев. При 2-летнем наблюдении эффективность и безопасность лефлуномида аналогичны таковым метотрексата и сульфосалазина. Долговременная эффективность и безопасность нуждаются в дальнейшем изучении.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 таблетку (10 мг) - 100,51 руб.[1].

В зарубежном фармакоэкономическом исследовании, выполненном с использованием модели Маркова, показано, что затраты на применение лефлуномида у больных ревматоидным артритом в течение 15 лет наблюдения незначительно отличаются от затрат на применение метотрексата и сульфосалазина, несмотря на исходно более высокую стоимость лефлуномида. Лефлуномид увеличивает число лет качественной жизни по сравнению с сульфосалазином на 1 год, по сравнению с метотрексатом – на 0,5 года. Исходная разница в затратах на лекарственные средства нивелируется за счет снижения числа госпитализаций и объема сопутствующей терапии при применении лефлуномида.

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбция – 82-95%. Tcmax А771726 – 1-24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию. В дозе 5-25 мг фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг/сут Css А771726 – 35 мкг/мл. А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 – 0,2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Выведение А771726 медленное, клиренс – 31 мл/ч. T1/2 – 2 недели. У больных с хронической почечной недостаточностью T1/2 удлиняется.

Показания. Активный ревматоидный артрит.

Противопоказания. Прием препарата противопоказан при гиперчувствительность к лефлуномиду или любому компоненту препарата.

Критерии эффективности. Снижение активности ревматоидного артрита.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Принимают внутрь в начальной дозе – 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение – 10-20 мг 1 раз в день.

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

При повышении уровня аланинаминотрансферазы необходим следующий режим дозирования или прекращение приема препарата: при подтвержденном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы в 2-3 раза – снижение дозы с 20 мг до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3-х кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем уровня аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру “отмывания”. Колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Необходим контроль активности аланинаминотрансферазы перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2-3 мес.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня аланинаминотрансферазы: при подтвержденном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы в 2-3 раза - снижение дозы с 20 мг до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3-х кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем уровня аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру "отмывания".

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 недель после завершения лечения.

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД.

DDD=20 мг (перорально).

Передозировка. Данные относительно передозировки лефлуномида или вызванной им интоксикации у человека отсутствуют. Установлено, что колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Предостережения и информация для медицинского персонала. Лефлуномид можно назначать после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.

Перед началом лечения необходимо убедиться в отсутствии беременности и помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато - и гематотоксическими действиями.

Во время лечения следует контролировать активность аланинаминотрансферазы, (а также перед началом терапии), затем каждый месяц в течение первых 6 мес, с последующим контролем 1 раз каждые 2-3 мес (сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени с летальным исходом в первые 6 мес лечения); проводить полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 6 мес. лечения и каждые 8 нед ель после завершения лечения; контролировать уровень АД; тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью (риск реактивации туберкулеза); при развитии тяжелой гематотоксичности или инфекционного заболевания, язвенного стоматита, кожных или слизистых реакций прекратить прием лефлуномида и начать процедуру “отмывания” (повторное назначение противопоказано); воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности); мужчинам предпринять адекватные средства контрацепции, для максимального уменьшения возможного риска при планировании потомства - прекратить прием лефлуномида и использовать процедуру “отмывания”. При подозрении на беременность быстро начать снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры "отмывания" (понижение фетотоксического риска).

При прекращении лечения лефлуномидом с целью профилактики развития нежелательных реакций (аллергические, гепато - или гематотоксические) при переходе к приему другого базисного препарата необходимо провести процедуру “отмывания”.

Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения. При желании женщины, принимающей лефлуномид забеременеть, необходимо удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания - допускается, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура "отмывания".

Независимо от выбранной процедуры отмывания необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1,5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется не обоснованным, можно провести процедуру "отмывания" в профилактических целях.

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Лечение должно проводится с осторжностью при печеночной недостаточности, тяжелом иммунодефиците (в т.ч. СПИД), нарушении костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом), тяжелых инфекциях, умеренной или тяжелой почечной недостаточности, тяжелой гипопротеинемии (в т.ч. при нефротическом синдроме), беременности у женщин репродуктивного возраста (не использующие контрацептивы на период лечения лефлуномидом и пока плазменный уровень активного метаболита выше 0,02 мг/л), в период лактации, в возрасте до 18 лет. С осторожностью назначать пациентам при наличии гематологических нарушениях в анамнезе, курении (усиление клиренса лефлуномида), назначении препаратов, метаболизирующихся под действием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов.

Хотя с возрастом наблюдается ослабление функции печени, специальный подбор дозы не рекомендуется. У пациентов пожилого возраста необходим более тщательный мониторинг побочных эффектов. При нарушении функции почек и печени специальный подбор дозы не рекомендуется. Данные, касающиеся применения при почечной недостаточности у человека отсутствуют. Рекомендуется более тщательный мониторинг побочных реакций.

Побочные эффекты и осложнения. В 1-10% - повышение АД; в 1-10% - диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), абдоминальная боль, повышение активности "печеночных" трансаминаз, особенно аланинаминотрансферазы, реже -глутаминтрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; в 0,01-0,1% - гепатит, холестастатическая желтуха; менее 0,01% - печеночная недостаточность, острый некроз печени; в 1-10% - тендовагинит; в 0,1-1% - разрыв связок; в 1-10% - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи; в 1-10% - лейкопения (лейкоциты - более 2000/мкл), в 0.1-1% - анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100000/ мкл): в 0,01-0,1% - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты - менее 2000/мкл), панцитопения; менее 0,01% - агранулоцитоз; незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности антидиуретического гормона и креатинфосфокиназы 0,1-1% - незначительная гипофосфатемия; аллергические реакции: в 1-10% - сыпь (в т.ч. макулопапулезная сыпь), зуд кожи; в 0,1-1% - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла, мультиформная эритема; серьезные анафилактические реакции; обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; менее 0,01% - развитие тяжелых инфекций и сепсиса.

У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений, возрастает опасность в озникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру "отмывания" для снижения уровня А771726 в плазме крови.

При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру "отмывания".

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных или слизистых реакций, необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру "отмывания" (в подобных случаях оно имеет существенное значение), повторное назначение противопоказано.

Препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру "отмывания".

Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности

(например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисньми препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.

Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под действием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без периода "отмывания".

У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед).

Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме крови.

Возможно совместное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами глюкокортикоидами.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), Cmax А771726 возросли, примерно, на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась.

Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). Следует учитывать длительный T1/2 препарата при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.

Активный метаболит лефлуномида - А771726 характеризуется длительным T1/2 -1-4 недель. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции), даже при прекращении лечения лефлуномидом. Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания".

Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

Предостережения и информация для пациента. Мужчины, получающие лечением лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости предпринять адекватные средства контрацепции.

В случае подозрения на наступление беременности, необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность.

В случае если женщина, принимающая лефлуномид хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из ниже указанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания - допускается, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 г после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура "отмывания".

Независимо от выбранной процедуры промывания необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1,5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется не обоснованным, можно провести процедуру "отмывания" в профилактических целях.

Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных средств в результате процедуры "отмывания" с колестирамином или активированным углем. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка. Таблетки, покрытые оболочкой 10, 20, 100 мг.

Фирмы: Aventis Pharma Deutschland.

Особенности хранения. Препарат следует хранить при температуре не выше 250 С.

 


В качестве источников информации о ценах использовались:  

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru). В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.  

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.  

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.  

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4.  Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц – тюбике, тубе).  

 

Источник: Справочник лекарственных средств Формулярного комитета при Президиуме РАМН, 2010 г.

скачать dle 11.0фильмы бесплатно

Информация
Комментировать статьи на сайте возможно только в течении 1 дней со дня публикации.