Бдения над безопасностьюВпервые четкое понимание необходимос­ти отслеживать побочные эффекты применения лекарственных средств и регулировать вопросы безопасности фармакотерапии на законодательном уровне возникло в Великобритании в Викторианскую эпоху. Беспокойство властей вызвало большое количество отравлений морфием, в те времена свободно продававшимся в аптеках. Строго говоря, обеспокоенность вызывала не сама опиатная наркомания (до начала ХХ в. повсеместное использование морфия в качестве безрецептурного снотворного и обезболивающего средства не вызывало нареканий), а многочисленные отравления опиумом-сырцом, который, помимо морфина, содержал большое количество токсичных дериватов.


На волне массовых отравлений в 1868 г. британский парламент принял Фармацевтический закон (Pharmacy Act), регламентирующий процессы изготовления и продажи через аптечные учреждения морфия и снотворных средств на основе опиатов. Также в законе был перечислен список используемых фармацевтами потенциально опасных веществ (например мышьяк, стрихнин, оксолиновая кислота) и указывалось, что лекарственные средства для наружного применения с этими субстанциями следует маркировать обозначением «яд», а для внутреннего — «принимать с осторожностью». Функции регулятора согласно данному закону делегировались Фармацевтическому обществу (Pharmaceutical Society), основанному в 1841 г.


Фармацевтический закон 1868 г. стал отправной точкой развития фармаконадзора. Хоть этот документ и не был совершенным, но установление в Великобритании ограничений в распространении потенциально опасных лекарственных средств стало ключевым моментом в становлении системы фармаконадзора западных стран. К тому же, в этом акте (в отличие, к примеру, от принятых в 30-е годы XIX в. законов Пруссии, ограничивающих деятельность фармацевтов и химиков — производителей лекарственных средств) впервые ответственность за исполнение закона ложилась не на полицейские учреждения, а на профессиональное сообщество, которое было обязано заботиться о выявлении рисков, связанных с лекарственными средствами.


Великобритания оставалась единственной в мире страной, где существовало некое подобие фармаконадзора вплоть до начала XX в., когда после трагедии, связанной со смертью нескольких десятков детей из-за введения контаминированной вакцины, США пришлось пересмотреть наследие времен «дикого запада», предполагающее полное невмешательство государства в дела бизнеса и начать контролировать безопасность лекарственных средств.


На протяжении всего XIX в. в этой стране фармацевтические специалисты не были организованы в единые сообщества, обладающие контролирующими функциями. В этот период в Североамериканских Штатах существовали несколько независимых друг от друга профессиональных сообществ: Фармацевтическая ассоциация Америки (The American Pharmaceutical Association), основанная в 1848 г., Национальная ассоциация оптовой аптечной торговли (National Wholesale Druggists› Association), основанная в 1882 г., и Национальная ассоциация розничной аптечной торговли (National Association of Retail Druggists), основанная в 1898 г. Каждая из этих организаций так или иначе пыталась регулировать деятельность фармацевтического рынка, но ни у одной из них не хватало авторитета для этого.


Ситуация кардинально изменилась в 1901 г. после трагедии, окрещенной американскими СМИ «уроком от лошади по имени Джим». Речь идет об инциденте, приведшем к гибели 12 детей в результате иммунизации противодифтерийной сывороткой, контаминированной клостридиями. Как выяснилось впоследствии, загрязненная лошадиная сыворотка, полученная 30 сентября 1901 г., по небрежности производителя была расфасована во флаконы, оставшиеся после фасовки лота, датированного 24 августа. Так как этот лот сыворотки уже прошел микробиологический контроль, зараженная сыворотка без каких-либо исследований безопасности попала в продажу.


В результате этих инцидентов 1 июля 1902 г. был принят Закон о контроле биологических продуктов (Biologics Control Act), которым была учреждена Лаборатория гигиены службы общественного здоровья и госпиталей Военно-морского флота (Hygienic Laboratory of the Public Health and Marine Hospital Service), которая стала предтечей Центра по оценке и исследованию биопрепаратов (Center for Biologics Evaluation and Research). В компетенцию этой организации входил выпуск регуляторных актов по лицензированию производства и продажи вакцин, сывороток и антитоксинов. Также был организован контроль за условиями на производстве, и в случае гипотетической опасности загрязнения лицензия могла быть отозвана. Кроме того, законодательство обязало на каждом флаконе указывать наименование продукта, срок годности и фамилию лица, ответственного за контроль безопасности.


В 1906 г. был принят закон о пищевых продуктах и лекарственных средствах (Pure Food and Drug Act), который помимо определения фальсифицированных и недоброкачественных лекарств предъявлял требования к силе действия лекарственного средства, его стабильности и чистоте.


Хотя закон 1906 г. и устанавливал требования по безопасности для иммунопрепаратов и ограничивал бесконтрольное распространение наркотиков, большинство лекарственных средств продолжало распространяться бесконтрольно. Необходимость дальнейшего совершенствования законодательства стала очевидной на волне Великой депрессии, в 1937 г., когда в США произошли массовые отравления препаратом Elixir Sulfanilamide. Это средство в качестве растворителя содержало ядовитый для человека диэтиленгликоль. И хотя разработчикам препарата было известно об опасности этого вещества, производитель — S.E. Massengill Company — все равно решил использовать его в составе препарата, заглушив неприятный запах малиновым сиропом. Уже через несколько недель после старта продаж было зафиксировано более 100 случаев отравлений со смертельным исходом.


В качестве ответа на этот случай был принят Федеральный закон 1938 г. о лекарственных средствах (Federal Food, Drug and Cosmetic Act), который вводил обязательные испытания безопасности и побочных реакций лекарственных средств перед их допуском на рынок. Для этого было создано Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drugs Administration — FDA). А в 1951 г. как развитие идеологии акта 1938 г. было введено разделение препаратов на рецептурные и безрецептурные.


Последним значительным потрясением, сформировавшим мировую систему фармаконадзора, стала трагедия, связанная с талидомидом. После выявления тератогенного действия препарата системы фармаконадзора в развитых странах приняли современный вид.

ЭФФЕКТ ГЛОБАЛИЗАЦИИ

Глобальным учреждением, осуществляющим функции фармаконадзора по всему миру, является Всемирная организация здравоохранения. В рамках этой организации с 1960 г. действует Международная программа мониторинга лекарственных средств (International Drug Monitoring Programme — IDMP). Эта программа предусматривает сотрудничество национальных регуляторных органов и ВОЗ в области сообщений о побочных реакциях и мониторинга безопасности лекарственных средств.


Понятно, что ВОЗ как международная организация в сфере фармаконадзора не имеет регуляторных полномочий, а исполняет лишь функции координатора. Основные функции ВОЗ состоят в реализации возможности эффективного обмена информацией между странами — участницами IDMP, быстрого оповещения национальных органов здравоохранения о новых случаях серьезных побочных эффектов, связанных с применением лекарственных средств, выпуском методических руководств для помощи развивающимся странам в создании собственных мониторинговых центров, регуляторных органов и систем оповещения о побочных реакциях на национальном уровне, проведением тренингов для профессионалов в области здравоохранения по вопросам проведения исследований безопасности новых лекарственных средств, координированием на глобальном уровне усилий регуляторных органов и силовых структур для борьбы с контрафактными лекарственными средствами.


Главные центры ВОЗ, занимающиеся фармаконадзором, — это Консультативный комитет ВОЗ по безопасности медицинских продуктов (WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal Products — ACSoMP) и одно из его структурных подразделений — Центр сотрудничества ВОЗ по вопросам международного мониторинга лекарственных средств (Collaborating Centre for International Drug Monitoring), а также Мониторинговый центр в Упсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre).


ACSoMP и Центр сотрудничества ВОЗ были созданы в 2003 г. в качестве консалтинговой структуры по вопросам фармаконадзора. Комитет состоит из 12 членов, избираемых из экспертной группы по оценке лекарственных средств (Expert Advisory Panels for Drug Evaluation). ACSoMP заседает 1 раз в год.


Мониторинговый центр в Упсале в своей работе концентрируется на скрининге и анализе ранней информации о побочных эффектах лекарственных средств, оценке потенциальных угроз для пациентов и публичного здравоохранения в области фармаконадзора. Кроме того, будучи независимой организацией, Мониторинговый центр в Упсале занимается коммерческой деятельностью, предлагая фармкомпаниям бизнес-продукты в сфере фармаконадзора. Основной коммерческий продукт, выпускаемый этим учреждением, это Словарь лекарственных средств ВОЗ (WHO DrugDictionary). В 2011 г. продажа этого издания принесла учреждению 110 млн шведских крон (около 13 млн евро), что составило 95% доходов учреждения. Кроме того, Мониторинговый центр предлагает фармкомпаниям доступ к базе данных VigiBase™, которая содержит информацию о более чем 7 млн побочных реакций, зарегистрированных более чем в 100 странах мира.


Главным инструментом ВОЗ по осуществлению фармаконадзора является Программа IDMP. В качестве объединенной базы сообщений о побочных реакциях лекарственных средств программа функционирует с 1968 г. В рамках программы проводится сбор сведений о побочных реакциях, выявленных как на стадии постмаркетинговых исследований, так и спонтанных сообщений.


В начальной фазе создания проекта в нем приняли участие 10 стран. По состоянию на май 2012 г. к IDMP присоединились 108 стран, не считая 34 ассоциированных членов, которые в настоящий момент не могут получить полное членство по причине несоответствия национальных законодательств в области мониторинга побочных реакций нормам ВОЗ. Всего в 2011 г. в рамках программы было зарегистрировано более 6 млн побочных реакций лекарственных средств.


Центральным координирующим органом программы является Мониторинговый центр в Упсале. В этом учреждении совместно с Центром сотрудничества ВОЗ ведется база данных по выявлению ранних сигналов серьезных побочных эффектов лекарственных средств и оценке риска лекарственных средств.


В рамках IDMP в настоящее время проводится ряд проектов: по болезни Чагаса, ВИЧ/СПИД, малярии, туберкулезу и проект по вовлечению пациентов в мониторинг безопасности лекарственных средств.


Главная цель проекта по безопасности фармакотерапии при болезни Чагаса — выяснить возможные побочные эффекты, ассоциируемые с нифуртимоксом и бензидазолом, двумя лекарственными средствами, которые на протяжении многих лет используются в эндемичных по болезни Чагаса странах, но их безопасность не была полностью исследована. Проект, посвященный безопасности фармакотерапии ВИЧ, включает исследования безопасности распространенных лекарственных средств для антиретровирусной терапии и проекты по разработке новых безопас­ных препаратов.


В рамках проекта ВОЗ по исследованию безопасности препаратов для лечения малярии изучаются побочные реакции комбинированной терапии, базирующейся на использовании Артемизина.


Проект по вовлечению пациентов в фармаконадзор был запущен в 2010 г. и рассчитан на срок в 42 мес. Он также софинансируется Европейской комиссией в рамках седьмой рамочной программы по исследованиям и техническому развитию (Seventh Framework Programme for research and technological development — FP7). Этот проект включает следующие компоненты: увеличение количества сообщений от пациентов, проблемы нерационального использования лекарственных средств и безопасность пациентов, ориентация системы фармаконадзора на неотложные вопросы безопасности лекарственных средств для лечения наиболее актуальных болезней.


Проект по исследованию туберкулеза является одним из наиболее важных проектов ВОЗ в сфере фармаконадзора по причине того, что используемые в настоящее время противотуберкулезные препараты обладают рядом побочных эффектов и могут привести к развитию осложнений.

ЕВРОПА ШЕНГЕНСКАЯ

Главным органом, ответственным за фармаконадзор в странах, входящих в Шенгенскую зону, является Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA). Зона его ответственности включает сбор и менеджмент информации по вопросам безопасности лекарственных средств, выявление сигналов, которые могут повлиять на оценку соотношения риск/польза.


Основными регуляторными актами, согласно которым осуществляется фармаконадзор в ЕС, являются Регуляция Европейского Парламента и Совета 726/2004 от 31 марта 2004 г. (Regulation (EС) No 726/2004 Of The European Parliament And Of The Council), которая описывает полномочия и обязанности центральных регуляторных органов во главе с EMU, и Директива Европейского Парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. (Directive 2001/83/EС Of The European Parliament And Of The Council), содержащая принципы деятельности национальных регуляторных органов и децентрализации европейской системы фармаконадзора.


Кроме того, совсем недавно Еврокомиссия имплементировала Регуляцию 520/2012 от 19 июня 2012 г. (Commission Implementing Regulation (EU) No 520/2012), касающуюся действий в области фармаконадзора и требований к операционным деталям в отношении некоторых аспектов фармаконадзора на уровне участников рынка, нацио­нальных регуляторных органов и ЕМА.


Наконец, последним из законодательных актов, регулирующих фармаконадзор на территории Европейского сообщества, стал релиз EMA модулей Надлежащей практики фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice — GVP), начатый в июне этого года и продолжающийся в настоящее время (ориентировочно последние из XVI модулей должны увидеть свет в конце 2012 г.). Эти модули заменили утративший силу документ Государственные правила медицинских продуктов в Европейском Союзе — Фармаконадзор (The rules governing medicinal products in the European Union — Pharmacovigilance).


Принятие нынешних правил по фармаконадзору — это наибольшее изменение в фармакологическом законодательстве ЕС с 1995 г.


Эти правила представляют собой 16 модулей. 7 первых содержат наиболее приоритетные положения в сфере фармаконадзора:

  • модуль I «Система фармакобезопасности и система качества» (Pharmacovigilance systems and their quality systems);
  • модуль II «Мастер-файл системы фармаконадзора» (Pharmacovigilance system master file);
  • модуль V «Система управления рисками» (Risk management systems);
  • модуль VI «Управление и отчеты по побочным реакциям медицинских продуктов» (Management and reporting of adverse reactions to medicinal products);
  • модуль VII «Регулярные отчеты по новым данным о безопасности» (Periodic safety update report);
  • модуль VIII «Постлицензионные исследования по безопасности» (Post-authorisation safety studies);
  • модуль IX «Управление сигналами» (Signal management).

Они вступили в силу 2 июля 2012 г.


Черновые версии 2 модулей — модуль III «Инспекции фармаконадзора» (Pharmacovigilance inspections) и модуль X «Дополнительный мониторинг» (Additional monitoring) — 27 июня 2012 г. вынесены на публичное обсуждение, которое длилось до 24 августа 2012 г.


Модуль IV «Аудит в сфере фармаконадзора» (Pharmacovigilance audits) и модуль XV «Коммуникация по вопросам безопасности» (Safety communication) были опубликованы для публичного обсуждения в начале августа, которое продлится до 21 сентября 2012 г.


Оставшиеся черновые версии 5 модулей должны войти в пакет нормативов GVP после окончательной доработки. Это модуль XI «Участие общественности в фармаконадзоре, оценка соотношения риск/польза, регуляторные действия и планирование массовых коммуникаций» (Public participation in pharmacovigilance, ongoing benefit-risk evaluation, regulatory action and planning of public communication); модуль XII «Непрерывный фармаконадзор» (Continuous pharmacovigilance); модуль XII «Управление инцидентами» (Incident management); модуль XIV «Международное сотрудничество» (International cooperation); модуль XVI «Минимизация рисков: выбор инструментов и индикаторы эффективности» (Risk-minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators).


Окончательные версии этих 9 модулей после доработки и внесения правок, предложенных профессиональным сообществом, будут предположительно опубликованы в начале 2013 г.


Описанные выше изменения регуляторных актов являются следствием предпринятой в 2010 г. новеллизации регуляторных актов в сфере фармаконадзора, призванной усилить и рацио­нализировать систему мониторинга безопасности лекарственных средств на европейских рынках, способствовать безопасности пациентов и повышению качества публичного здравоохранения посредством предотвращения, выявления и контроля над побочными реакциями лекарственных средств. Кроме того, новые правила предоставляют возможность пациентам сообщать о нежелательных реакциях лекарственных средств непосредственно в компетентные органы (до этого времени подобная возможность существовала лишь в некоторых европейских странах). Также согласно новым правилам в понятие нежелательных реакций лекарственных средств войдут не только побочные эффекты при надлежащем применении, но и неблагоприятные последствия врачебных ошибок и передозировки.


Основные документы, описывающие новейшие изменения в правилах фармаконадзора в ЕС, это Регуляция Европейского Парламента и Совета 1235/2010 от 15 декабря 2010 г. (Regulation (EU) No 1235/2010 Of The European Parliament And of The Council) и Директива Европейского Парламента и Совета 2010/84/EU от 15 декабря 2010 г. (Directive 2010/84/EU of The European Parliament And Of The Council).


Главными принципами новой европейской политики в сфере фармаконадзора являются активный и рациональный менеджмент рисков, высокое качество и безопасность получаемых данных. Также предполагается обеспечить более тесную и быструю корреляцию между оценкой безопасности и изданием регуляторных актов, повышение прозрачности процесса фармаконадзора и вовлечение в него пациентов, повышение зоны ответственности для всех звеньев процесса производства, дистрибуции и применения лекарственных средств (особенно производителей фармпрепаратов и национальных регуляторных органов) и усовершенствовать рабочие регуляторные процессы в сфере фармаконадзора (гармонизировать эффективность использования ресурсов).


Также предполагается создать новую научную организацию при ЕМА: Комитет оценки рисков в сфере фармаконадзора (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC). Его основные задачи — выявление, оценка и минимизация рис­ков, а также коммуникации в области риска возникновения побочных реакций, дизайн и оценка постмаркетинговых исследований и аудит в области фармаконадзора.


В рамках своих полномочий PRAC будет давать рекомендации Комитету по медицинской продукции для использования у людей (Committee for Medicinal Products for Human Use — одно из подразделений ЕМА, ответственное за подготовку экспертных мнений по медицинской продукции). Кроме того, члены PRAC будут заниматься экспертизами в узкоспециа­лизированных сферах, касающихся безопасности лекарственных средств, применяемых у кормящих матерей, утилизации лекарственных средств, медицинских ошибок, приведших к возникновению побочных реакций, фармакобезопасности биологических средств и вакцин и т.д.


Данные документы вступили в силу в июле 2012 г., однако часть содержащихся в них положений будет внедрена в практику на протяжении нескольких лет. Впрочем, представители некоторых стран ЕС заявили о том, что они обеспокоены принципами реформирования системы фармаконадзора, предусмотренной изменения­ми 2010 г., которые нуждаются в проверке временем и условиями «стресс-теста». Так что, возможно, концепция фармаконадзора в ЕС в ближайшем будущем будет претерпевать дальнейшие изменения.

«ЖЕЛТАЯ КАРТА» И «ЧЕРНЫЙ ТРЕУГОЛЬНИК»

Великобритания, несмотря на то что эта страна является частью Евросоюза и в ней действуют общие для ЕС нормы по фармаконадзору, имеет некоторые собственные правила, касающиеся главным образом маркировки лекарственных средств и вакцин, которые нуждаются в пристальном изучении по поводу фармакобезопасности и рекомендуемой методики составления рапортов о нежелательных побочных реакциях лекарственных средств. Речь идет о так называемых «желтой карте» и «черном треугольнике».


Так, на Туманном Альбионе новые лекарственные средства, которые проходят этап постмаркетинговых исследований в течение как минимум 2 лет после выхода на рынок (этот срок может быть увеличен в зависимости от результатов постмаркетинговых исследований), должны снабжаться специальным символом — «черным треугольником», обращенным концом вниз (Black Triangle Scheme).


«Желтая карта» — это особый формуляр, предназначенный для отсылки спонтанных отчетов о нежелательных побочных реакциях лекарственных средств в уполномоченные органы (Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения (The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) и Комиссию по лекарственным средствам для человека (Commission on Human Medicines)). Данный формуляр был введен в обращение в 1964 г. после талидомидовой трагедии в целях рутинного контроля безопасности лекарственных средств.


«Желтая карта» согласно Британскому законодательству должна быть доступна как для производителей лекарственных средств и профессионалов здравоохранения, так и для пациентов (к примеру, «желтые карты» есть в каждой аптеке). Единственное различие — если пациенты сообщают о побочных реакциях на добровольной основе, то производители лекарственных средств и врачи должны делать это в обязательном порядке (естественно, в этом случае сообщение о побочных эффектах передается через электронные каналы связи, но по традиции они также входят в систему «желтой карты»). Благодаря системе «желтой карты» ежегодно MHRA получает более 20 тыс. сообщений о возможных случаях побочных эффектов. К примеру, именно благодаря системе «желтой карты» в свое время в мировой практике было ограничено использование некогда популярных слабительных средств на основе травы Actaea racemosa (клопогон кистеподобный, сегодня используется в гомеопатических средствах) по причине их гепатотоксичности.


После поступления по системе «желтой карты» сигнала о возможном побочном эффекте он проходит аудит и сравнивается с другими сигналами о побочных эффектах данного лекарственного средства. Если сообщение выглядит достоверным, оно регистрируется в системе, оцениваются приоритет полученной информации и соотношение риск/польза с учетом новых данных.

С ВЫСОТЫ ОРЛИНОГО ВЗГЛЯДА

Одним из наиболее важных для системы фармаконадзора США законодательных актов является принятый 12 июня 2002 г. Конгрессом США Закон о взимании сборов при подаче заявок на рассмотрение в FDA (Prescription Drug User Fee Act). Вопреки своему названию, этот закон регулирует не только взимание оплаты при подаче заявок, но и многие важные вопросы, касающиеся системы фармакобезопасности. На основании этого закон FDA, которое является главным регуляторным органом в сфере фармаконадзора в США, разработало 3 нормативных акта, описывающих систему фармаконадзора: Оценка риска на домаркетинговом этапе (Premarketing Risk Assessment), План действий по развитию и внедрению действий для минимизации риска (Development and Use of Risk Minimization Action Plans), Надлежащая практика по фармакобезопасности и фармакоэпидемиологической оценке (Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment). Каждый из этих документов фокусирует внимание на одном из аспектов управления рисками в области фармаконадзора.


Особое внимание уделяется сигналам о побочных реакциях, генерируемых операторами рынка, как во время постмаркетинговых исследований, так и спонтанных. Все вероятные побочные эффекты производитель либо дистрибьютор должен сравнивать с сообщениями из глобальных баз данных побочных реакций, базой данных Системы сообщений о побочных реакциях FDA (FDA’s Adverse Event Reporting System) либо Системы сообщений о побочных реакциях вакцин (Vaccine Adverse Events Reporting System). Кроме того, сообщение о побочных реакциях должно быть кодифицировано с использованием предлагаемой FDA терминологии.


Для выполнения своих требований по фармаконадзору FDA совместно с Центром по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research) департамента здравоохранения и социального обеспечения США (US Department of Health and Human Services) создали Программу по фармаконадзору (Pharmacovigilance Program).


Основные ее задачи: контроль над клиническими исследованиями, мониторинг исследований в области безопасности лекарственных средств и анализ спонтанных сообщений.


В рамках этой программы в 2011 г. было получено более 700 тыс. сообщений о побочных реакциях. Интересно, что 95% этих сообщений были переданы специалистами в области здравоохранения и пациентами через субъектов фармацевтического рынка, и лишь 5% поступили напрямую в FDA. А за текущие 8 мес этого года FDA уже проанализировал данные более 100 млн пациентов для выявления возможных побочных реакций лекарственных средств.


По материалам www.who.org, www.ema.eu, www.fda.gov, www.thelancet.com
Источник: apteka.ua