Предварительные результаты, полученные в исследовании III фазы PROpel, продемонстрировали, что разрабатываемый компаниями «АстраЗенека» и MSD препарат олапариб в комбинации с абиратероном в качестве первой линии терапии
метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) с наличием или отсутствием мутаций генов гомологичной рекомбинации приводит к статистически и клинически значимому увеличению показателя выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП) по сравнению со стандартной терапией абиратероном.
На момент запланированного промежуточного анализа Независимый комитет по мониторингу данных (Independent Data Monitoring Committee (IDMC)) пришел к выводу, что в исследовании достигнута первичная конечная точка рВБП в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с абиратероном в качестве первой линии терапии мКРРПЖ.
При промежуточном анализе также была выявлена тенденция к увеличению общей выживаемости (ОВ). Однако данные являются предварительными, поэтому в исследовании продолжится оценка ОВ как основной вторичной конечной точки. Безопасность и переносимость каждого препарата соответствовали их изученным профилям безопасности.
У мужчин рак предстательной железы является вторым по частоте злокачественным новообразованием. Несмотря на появление новых методов лечения мКРРПЖ, пятилетняя выживаемость остается низкой [1].
Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith), исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании «АстраЗенека», отметила: «Сегодня для мужчин с метастатическим
кастрационно-резистентным раком предстательной железы доступно ограниченное количество вариантов терапии первой линии и, к сожалению, после применения стандартной терапии заболевание, как правило, прогрессирует. Полученные нами результаты показывают, что олапариб в комбинации с абиратероном может стать новым вариантом терапии первой линии независимо от статуса биомаркеров и может помочь большому числу пациентов, борющихся с этим агрессивным заболеванием. Мы хотели бы как можно скорее поделиться результатами исследования с регуляторными органами по всему миру».
О метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы
Метастатический рак предстательной железы характеризуется высокой смертностью [2]. Развитие этого типа рака часто ускоряется под воздействием мужских половых гормонов, называемых андрогенами, к которым относится тестостерон [3]. Несмотря на андроген-депривационную терапию, блокирующую действие этих половых гормонов, рост и распространение опухоли у пациентов с мКРРПЖ продолжается [3]. В течение пяти лет КРРПЖ развивается приблизительно у 10–20% мужчин с распространенным раком предстательной железы, и на момент диагностики
КРРПЖ как минимум у 84% этих пациентов отмечаются метастазы [4].
У 33% пациентов с отсутствием метастазов на момент постановки диагноза КРРПЖ метастазы развиваются в течение двух лет [4]. Несмотря на появление новых методов лечения мКРРПЖ, пятилетняя выживаемость остается низкой, и увеличение этого показателя считается основной целью терапии [4].
Об исследовании PROpel
PROpel — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и переносимости олапариба по сравнению с плацебо в комбинации с абиратероном у мужчин с мКРРПЖ, которые ранее не получали химиотерапию или НГП в терапии первой линии. Обе группы лечения также получали преднизон или преднизолон два раза в день. Первичной конечной точкой является рВБП, а вторичные конечные точки включают ОВ и время до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти.
В исследование включали мужчин с мутациями генов гомологичной рекомбинации, или без них. Пациенты могли получать доцетаксел на предшествующих этапах лечения заболевания. Пациенты, ранее получавшие абиратерон, исключались. Терапия любым другим НГП должна была быть прекращена за один год до рандомизации или ранее. Пациенты должны были иметь функциональный статус 0–1 по критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), подходить для проведения терапии абиратероном, а также иметь объективные признаки прогрессирования заболевания.
В доклинических исследованиях рака предстательной железы было выявлено увеличение выраженности противоопухолевого действия при совместном применении ингибиторов PARP и НГП. PARP-1 участвует в сигнальном пути корегуляции андрогенных рецепторов (АР), что может быть причиной синергичного действия ингибиторов PARP и НГП в отношении блокады сигнального пути АР [5].
Ингибирование PARP и андрогенная депривация могут значимо снижать рост клеток рака предстательной железы, независимо от статуса генов гомологичной рекомбинации. В других исследованиях было также выявлено, что применение НГП ведет к подавлению транскрипции некоторых генов гомологичной рекомбинации, приводя к ее дефициту и повышению чувствительности к ингибиторам PARP через негенетические механизмы [6].
О препарате олапариб
Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий механизмы ответа на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах рака молочной железы 1 (BRCA1) и/или рака молочной железы 2 (BRCA2), или дефиците, вызванном другими препаратами (такими как НГП).
Действие олапариба состоит в том, что он блокирует ферменты PARP, фиксируя их в месте однонитевых разрывов ДНК, что ведет к остановке репликационной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Применение олапариба изучается при нескольких типах PARP-зависимых опухолей с дефектами и несостоятельностью механизмов ответа на повреждение ДНК.
В настоящее время олапариб зарегистрирован в ряде стран, включая страны ЕС и Российскую Федерацию, в качестве поддерживающей терапии платиночувствительного рецидива рака яичников. Препарат зарегистрирован в США, ЕС, Японии, Китае и нескольких других странах для применения в качестве поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутациями генов BRCA у пациенток, ответивших на химиотерапию на основе препарата платины.
В США, ЕС, Японии и Российской Федерации также одобрено применение этого препарата в комбинации с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии после первой линии у пациенток с распространенным раком яичников, у которых выявлен дефицит гомологичной рекомбинации (мутации генов BRCA и/или геномная нестабильность).
Олапариб также зарегистрирован в США, Японии, Российской Федерации и ряде других стран для лечения HER2-негативного метастатического рака молочной железы с герминальными мутациями генов BRCA после химиотерапии; в ЕС данное показание также включает местнораспространенный рак молочной железы.
Препарат также зарегистрирован в США, ЕС, Японии, Российской Федерации и еще нескольких странах для лечения метастатического рака поджелудочной железы с герминальными мутациями генов BRCA. Олапариб зарегистрирован в США и Российской Федерации для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов гомологичной рекомбинации (мутации генов BRCA и другие), а также в ЕС и Японии для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов BRCA.
Олапариб, который разрабатывается и поставляется на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и MSD, используется для лечения свыше 40 000 пациентов во всем мире. Препарат исследуется в рамках самой обширной программы клинических исследований среди всех ингибиторов PARP. В ходе совместной работы компании «АстраЗенека» и MSD изучают влияние олапариба на различные типы PARP-зависимых опухолей при его применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Олапариб составляет основу портфеля новых перспективных лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», направленно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.
Список источников
1. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/home. По состоянию на сентябрь 2021 г.
2. Bray et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6),pp394-424.
3. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Доступно по ссылке: www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. По состоянию на сентябрь 2021 г.
4. Kirby M, et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 2021;65(11),pp1180-1192.
5. Schiewer, M., et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12),pp 1134-49
6. Polkinghorn, W., et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate
cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-53