Результаты исследования показали статистически и клинически значимое улучшение ключевой вторичной конечной точки – общей выживаемости (ОВ), на фоне терапии препаратом олапариб в сравнении с продолжением терапии энзалутамидом или абиратероном у мужчин с мКРРПЖ и мутациями генов BRCA1/2 или АТМ (относятся к мутациям генов гомологичной рекомбинации (HRR, homologous recombination repair)).
В рамках исследования III фазы PROfound в августе 2019 г. была достигнута первичная конечная точка - клинически значимое улучшение показателя выживаемости без прогрессирования по данным рентгенологического исследования (рВБП) у мужчин с мутациями генов BRCA1/2 или ATM, а также была достигнута ключевая вторичная конечная точка рВБП в популяции пациентов с мутациями генов HRR.
Хосе Басельга (José Baselga), исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии в компании «АстраЗенека», отметил: «Увеличение общей выживаемости пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы является крайне сложной задачей. Мы чрезвычайно рады результатам терапии препаратом олапариб и продолжаем наш диалог с регуляторными органами, чтобы как можно скорее обеспечить пациентам доступ к этому препарату».
Рой Бейнс (Roy Baynes), старший вице-президент, руководитель международного отдела клинических разработок, главный медицинский директор исследовательского подразделения компании MSD, заявил: «Для терапии препаратом олапариб была продемонстрирована значимая клиническая польза по ключевым конечным точкам в исследовании PROfound, включая общую выживаемость пациентов с мутациями генов BRCA1/2 или ATM. Это служит дополнительным свидетельством того, что данный препарат может изменить стандарт лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Эти результаты также служат наглядным подтверждением приверженности компаний MSD и «АстраЗенека» цели определить новые механизмы терапевтического воздействия препарата олапариб в лечении онкологических больных».
Профиль безопасности и переносимости препарата олапариб в целом соответствовал данным предыдущих исследований. 
В январе 2020 г. заявка в регуляторный орган США (Food and Drug Administration Agency) на регистрацию препарата олапариб для лечения пациентов с мКРРПЖ и мутацией генов HRR получила статус приоритетного рассмотрения. В ЕС и других странах рассмотрение заявки на регистрацию еще не завершено. Компании «АстраЗенека» и MSD проводят дополнительные исследования препарата в рамках лечения рака предстательной железы, в том числе исследование III фазы PROpel (получение первых результатов ожидается в 2021 г.), в котором сравнивается терапия первой линии препаратом олапариб в комбинации с абиратерона ацетатом и монотерапия абиратерона ацетатом у пациентов с мКРРПЖ.
Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы
Рак предстательной железы — это второй по распространенности тип рака у мужчин, связанный с высокой смертностью. Согласно оценкам, количество новых случаев данного заболевания во всём мире в 2018 г. составило 1,3 миллиона [1]. Рак предстательной железы часто развивается под действием мужских половых гормонов, называемых андрогенами, включая тестостерон [2]. У пациентов с мКРРПЖ опухоль предстательной железы поражает другие органы, несмотря на применение антиандрогенной терапии, блокирующей действие мужских половых гормонов [2].
Примерно у 10–20 % мужчин с распространенным раком предстательной железы в течение 5 лет развивается КРРПЖ, причем по крайней мере у 84% таких пациентов на момент постановки диагноза КРРПЖ обнаруживаются метастазы [3]. У 33 % мужчин с отсутствием метастазов при постановке диагноза КРРПЖ последние с высокой степенью вероятности развиваются в течение 2 лет [3]. Несмотря на значительные достижения в лечении пациентов с мКРРПЖ, показатель 5-летней выживаемости по-прежнему остается низким, поэтому ключевой задачей в лечении таких пациентов является увеличение выживаемости [3].
Мутации генов HRR
Мутации генов, задействованных в репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR), встречаются примерно у 20–30 % пациентов с мКРРПЖ [4]. Гены HRR позволяют точно восстанавливать поврежденную ДНК в нормальных клетках [5,6]. При дефекте генов HRR поврежденная ДНК не может восстанавливаться, что может приводить к гибели здоровых клеток [6]. В опухолевых клетках мутация генов HRR приводит к аномальному росту клеток [6]. HRR является хорошо изученной мишенью для ингибиторов PARP, таких как препарат олапариб. Ингибиторы PARP блокируют механизм репарации поврежденных участков ДНК посредством захвата ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК. Это приводит к остановке репликационной вилки и возникновению двунитевых разрывов ДНК, что, в свою очередь, вызывает гибель опухолевых клеток [6].
Об исследовании PROfound
Исследование PROfound — это проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности лекарственного препарата олапариб в сравнении с продолжением терапии энзалутамидом или абиратероном в популяции пациентов с мКРРПЖ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания после предшествующего лечения новыми гормональными препаратами (абиратероном или энзалутамидом) и были выявлены мутации в генах BRCA1/2, ATM или в одном из 12 других генов, участвующих в репарации ДНК посредством HRR.
Исследование было проведено с целью анализа данных в двух когортах пациентов с мутациями генов HRR: первичную конечную точку (рВБП) оценивали у участников с мутациями BRCA1/2 или ATM, а затем, в случае, если клинические преимущества олапариба подтверждались, проводили формальный анализ данных во всей исследуемой популяции пациентов с мутациями генов HRR (BRCA1/2, ATM, CDK12 и 11 других генов HRR), что являлось ключевой вторичной конечной точкой.
О препарате олапариб
Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2. Подавление PARP под действием препарата олапариб приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Действие препарата олапариб изучается на нескольких типах PARP-зависимых опухолей с дефектами и несостоятельностью механизмов ответа на повреждение ДНК.
В настоящее время препарат олапариб зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям:
В качестве монотерапии рака яичников:
• Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• Поддерживающая монотерапия платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.
В качестве монотерапии рака молочной железы:
• Метастатический HER2-негативный рак молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
Компания «АстраЗенека» не рекомендует назначение олапариба вне рамок зарегистрированной инструкции по применению.
Препарат олапариб, который разрабатывается и поставляется на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и MSD, к настоящему моменту применялся для лечения свыше 30 000 пациентов во всем мире. Препарат олапариб исследуется в рамках самой обширной программы клинических исследований среди всех ингибиторов PARP. В ходе постоянной совместной работы компании «АстраЗенека» и MSD изучают влияние препарата на различные типы PARP-зависимых опухолей при применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Препарат олапариб составляет основу линейки потенциальных новых лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», таргетно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.
Список литературы
1. Bray et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424.
2. Cancer.Net. (2019). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [По состоянию на: ноябрь 2019 г.].
3. Kirby, M., 2011. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 65(11), pp.1180-1192.
4. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708.
5. Li et al. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99-113.
6. Ledermann et al. (2016). Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. European Journal of Cancer, 60, pp.49-58.